La France est envahie en 1940 et la 7
e division de Panzer, commandée par Rommel, rentre en Basse-Normandie. L'objectif étant la prise du port de Cherbourg, le centre manchois est épargné et Saint-Lô se rendra dans la nuit du 17 juin 1940 Pendant l'occupation, la statue de la Laitière normande, réalisée par Arthur Le Duc est déboulonnée et fondue pour en faire des canons, malgré une opposition des élus locaux.
En mars 1943, les Allemands décident de creuser un souterrain sous le rocher. Pour l'heure personne n'est capable de dire quelle aurait été l'utilité de ce souterrain et de celui creusé au même moment sous l'Institut d'Agneaux. Des ouvriers issus du STO seront requis jusqu'en juin 1944. À cette date, le souterrain, en chantier, accueillera les malades de l'hôtel-Dieu situé juste en face et une partie de la population saint-loise
. Un soldat allemand est abattu en janvier 1944 et plusieurs Saint-Lois sont arrêtés ; cinéma, théâtre et bars sont fermés, les postes de TSF confisqués et le couvre-feu est avancé à 20 heures.
Les Américains décidèrent de bombarder la ville, située à un carrefour stratégique mais de relative importance, dans la nuit 6 au 7 juin 1944. Il fallait empêcher les renforts allemands stationnés en Bretagne de pouvoir remonter sur le front. Des tracts d’avertissement largués la veille furent dispersés par le vent sur les communes voisines. De la prison, plus de 200 prisonniers dont 76 patriotes périrent enfermés (de nos jours, seule subsiste la porte de l'édifice). On compte plus d’un millier de morts.
Alors que le haut commandement avait fixé la prise de la préfecture neuf jours après le débarquement, la bataille des Haies ralentit fortement la progression américaine. De plus, de fortes intempéries qui ont eu lieu autour du 9 juillet transforment les terres en champs boueux.
La conquête de Saint-Lô fut confiée au XIX
e corps de la première armée américaine, placé sous le commandement du général Corlett. Le 15 juillet 1944, elle regroupe :
- La 29e division placée sur la route de Bayeux, près de Martinville. Elle a à sa tête le général Gehardt.
- Le 30e division placée sur la route de Périers, près du Mesnil-Durand
- La 35e division placée sur la route d'Isigny, éprouvant des difficultés à Pont-Hébert
En face, deux corps d'armée allemande sont sur le front de Saint-Lô : la 352
e division d'infanterie commandée par le général Krais et la 3
e division du 2
e corps de parachutistes commandée par le général Eugen Meindl.
La 29
e division attaqua le secteur Nord-Est de Saint-Lô près de la Madeleine. Un bataillon dirigé par le major Bingham, dit le «
bataillon perdu », se retrouvera isolé pendant toute une journée sans munition et avec peu de nourriture. On comptait 25 blessés et seulement trois infirmiers alors que les forces allemandes étaient toute proches. Des avions ont même dû larguer des poches de plasma. La colline de Martinville était quant à elle arrosée continuellement par l'artillerie allemande. Le 17 juillet, le 3
e bataillon du major Thomas D. Howie rejoint vers 4h30 le bataillon perdu. Caché sous la végétation, le 3
e bataillon avait pour ordre de ne pas riposter aux tirs ennemis et de ne se servir que de la baïonnette. Si la jonction était réussie, un obus de mortier éclata près du Major, le touchant mortellement. La position fut alors lourdement attaquée, empêchant un quelconque mouvement dans la journée.
Le 17 juillet, le capitaine Puntenney demanda l'appui de l'artillerie et de l'aviation pour disperser les troupes allemandes. Les GI, à court de munitions, prirent tout de même le carrefour de la Madeleine grâce à un dépôt de mines, abandonné des Allemands. Le 115
e, quant à lui, contourna la Luzerne pour se déployer dans le bas de la vallée de la Dollée. Le 18 juillet, une compagnie du 116
e rétablit la jonction avec la position de la Madeleine et les Allemands se replient à l'Ouest vers Rampan. Un groupe d'opération est placé sous la direction du général Norman D. Cota pour former la
Task Force C. Vers 15 heures, les blindés longent la route d'Isigny, suivis des rangs de soldats. Ils arrivèrent à Saint-Lô par le quartier de la bascule, près de l'église Sainte-Croix. L'armée se regroupa sur la place du Champ-de-Mars et contrôla les points stratégiques de l'est de Saint-Lô (route de Carentan, route de Torigni, route de Bayeux) vers 18 heures. Surpris par la rapidité, les Allemands n'opposèrent que peu de résistance. Repliée sur le versant d'Agneaux, l'artillerie allemande pilonna les carrefours saint-lois, notamment celui de la Bascule, blessant plusieurs officiers dont le général Cotta. Ainsi, le major Glover S. Johns, commandant le 1
er bataillon du 115
e décida d'installer le poste de commandement dans le cimetière, dans le sous-sol du caveau funéraire de la famille Blanchet. On déposa la dépouille du major Howie sur les restes du clocher de Sainte-Croix pour rendre hommage à son courage, lui qui s'était promis d'être le premier soldat à entrer dans la ville. Le lendemain, les soldats arpentèrent les rues pour débusquer les tireurs embusqués allemands, qui tentèrent sans succès une contre-attaque dans la nuit de 20. À 4h40, la 29
e division laisse la ville au contrôle de la 35
e division.
Les Américains, à l'origine du bombardement, décident de construire un hôpital moderne. Les plans sont réalisés par l'architecte Paul Nelson, décidé à construire un bâtiment de style contemporain. Il est situé route de Villedieu. Les travaux commencent dès 1949, et sont achevés le 10 mai 1956. Une mosaïque monumentale est réalisée par Fernand Léger, qui rend hommage à la paix et à l'amitié franco-française : deux mains se tendent vers le Cotentin symbolisé par une branche de pommier en fleur.